GLUKONEOGENESIS

Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru). 

Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

Glukokinase

1. Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP

fosfofruktokinase

2. Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP

Piruvatkinase

3. Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP

Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.

Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah. Pertama, piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.

Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.

Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2. Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.

Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh katabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

Pengaturan Glukoneogenesis

Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi. Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat.

Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat. Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.

Daftar Pustaka

Poedjiadi,A.2005.Dasar-dasar Biokimia.UI-Press,Jakarta.

Wirahadikusumah,M.1985.Biokimia:metabolisme energi, karbohidrat, dan lipid. Penerbit ITB, Bandung.